Univerza v Ljubljani

MEDICINSKA FAKULTETA


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

METABOLIZEM HOLESTEROLA
 
 

















Ime in priimek: Ljubljana,

Tanja �krablin 1.4.99

METABOLIZEM HOLESTEROLA

KONTROLA SINTEZE HOLESTEROLA

Izhodi��na snov za sintezo holesterola je acetil CoA ,18 molekul , ki se porabijo za sintezo ene molekule holesterola.Sinteza se za�ne s kondenzacijo acetil CoA in acetoacetil CoA,tvori se 3-hidroksi-3-met glutaril CoA (HMG CoA),ta se pretvori v mevalonat . Pri sintezi so prisotni katalizatorski encimi HMG CoA reductaze , ki so kontrolirani z negativno povratno zanko (glede koli�ine holesterola).�e se koncentracija holesterola pove�a ,se zmanj�a sinteza encima in njegova aktivnost .Zaradi tega se preneha sinteza holesterola.

�OL�NE SOLI

Predstavljajo kon�ni produkt metabolizma holesterola .Njihova sinteza poteka v jetrih in zavzema :

1) redukcija dvojne vezi na holesterolu

2) hidroksilacija na enem ali dveh dodatnih ogljikovih obro�ev

3) odcep stranske verige s strukturo CoA derivata .

Produkta te reakcije sta holil CoA in henodeoksiholil CoA , ki se kondenzirata z amino skupino glicina ali taurina in tako tvorita �ol�ne soli .Vprimeru holil CoA sta �ol�ni soli glukoholat in tauroholat .

�ol�ne soli holesterol in fosfolipidi se izlo�ajo v �ol� s pomo�jo jeter in so shranjeni v �ol�niku .Tu se koncentrirajo in se nato izlo�ijo v tanko �revo in tako pomagajo pri absorbciji hranljivih lipidov.

koncentracija v �ol�niku : -�ol�ne soli 135 mM + 50%

                                              -holesterola 11 mM + 50% pri normalnen �loveku

                                              -fosfolipidov 38 mM + 50%

Zanimiva lastnost �ol�nih soli je absorbcija v �revesju , kateri sledi transport do jeter . Ta enterohepati�na cirkulacija omogo�a �ol�nim solem ponovno ponavljajo�o uporabo v �revesju z minimalnimi izgubami v procesu .Ve�ina absorbcije poteka v tankem �revesju , vendar pa nekaj soli uide do debelega �revesja , kjer bakterijski encimi hidrolizirajo glicin in taurin ; topi in zmanj�uje preostanek v debelem �revesju in se vra�a v jetra za konjugacijo s taurinom ali glicinom in se ponovno izlo�i v �ol� . Litohalat se slab�e absorbira . Koli�ina �ol�nih soli , ki kro�i je pribli�no 3 g . Konjuganti holata in hidroksiholata predstavljata 40% kro�e�e koli�ine , medtem ko konjuganti deoksiholata predstavljajo pribli�no 20% in litoholat 3%.

�OL�NI KAMNI IZ HOLESTEROLA

�ol�nik kot shramba za v lipidih topljive snovi , vsebuje velike koli�ine �ol�nih soli , fosfolipidov in holesterola .Pri tej koncentraciji �ol�ne soli tvorijo me�ane micele z drugima dvema snovema (fosfolipida in holesterola).Ker je holesterol skoraj netopen v vodi , je odvisen od micelov , da ostane v raztopini in to zahteva ustrezne koncentracije teh treh komponent. Ko koncentracija holesterola presega meje �ol�nih soli in fosfolipidnih delov , pride do prenasi�enosti in lahko se tvorijo kristali holesterola , kar vodi do nastajanja �ol�nih kamnov iz holesterola.

Problem �ol�nih kamnov je splo�no raz�irjen.Ve� kot 20 milionov ameri�anov je prizadetih ; �enske presegajo mo�ke v razmerju 3:1 .S starostjo pogostost �ol�nih kamnov nara��a .

Pojavljajo se v vseh etni�nih skupinah , �e posebaj pri ameri�kih indiancih . Infekcijske bolezni in diabetes mellitus so povezani s pova�anim pojavljanjem �ol�nih kamnov iz holesterola .

Patogeneza �ol�nih kamnov holesterola vsebuje koli�no sekrecije �ol�nih soli , fosfolipidov in holesterola v �ol� . Zaradi narave me�anih micelov , nara��ajo� dele� �ol�nih soli in fosfolipidov mora biti 10x toliko velik, kot koli�ina holesterola , da se obdr�i holesterol v raztopini . Normalen �ol� vzdr�uje dele� blizu 10 , torej na robu nasi�enja s holesterolom . Med stradanjem sekrecija �ol�nih soli in fosfolipidov iz jeter pade tako hitro in nepri�akovano , medtem ko se sekrecija holesterola le malo pove�a . �ol�nik nadaljuje s sprejemnjem nara��ajo�e koncentracije holesterola dokler se topljivost v mediju ne prese�e in dose�ena je prenasi�enost.

Ta cikel je prekinjen z naslednjim obrokom ko �ol�nik isprazni svojo vsebino in pove�ano izlo�anje �ol�nih soli in fosfolipidov v �ol� vzpostavi normalno ravnovesje .

Prenasi�enje holesterola v �ol�u samo ne proizvaja �ol�nih kamnov . Potrebno je jedro okoli katerega holesterol sodeluje in verjetno je, da protein ,kalcijeve soli in bilirubini zagotavljajo ta�no jedro . Prvotno nastali kristali holesterola nadaljujejo z rastjo samostojno ali skupaj z drugimi kristali , da tvorijo kamne .

V odvisnosti od dosega rasti , kamni holesterola merijo od manj kot miliometer do nekaj centimetrov v premeru .

Vsi �ol�niki pa ne vsebujejo samo holesterol in tudi kamni holesterola vsebujejo nekaj drugih snovi.

�ol�ni kamni so definirani kot taki , da vsebujejo 75% holesterola celotne njihove te�e . Vendar pa lahko kamni vsebujejo manj�i dele� �ol�nih soli bilirubinov , kalcijeve soli , proste ma��obne kisline in fosfate. Ti so obi�ajno obarvani rumeno do svetlo rjavo. Pri pre�nem prerezu pa lahko opazimo kristalno ali laminarno strukturo . Drug pomemben tip �ol�nih kamnov je setavljen predvsem iz kalcijevih bilirubinatov .Razlog za nastanek teh kamnov je pove�ana tvorba bilirubinov kot kroni�na hemoliti�na anemija .V nasprotju s kamni holesterola so ti obarvani rjavo ali �rno in vsebujejo manj kot 10% holesterola in v pre�nem prerezu imajo amorfno strukturo .

Pribli�no polovica bolnikov z �ol�nimi kamni ne ka�e nobenih simptomov.Holecistitis-vnetje �ol�nika , se pojavi zaradi prisotnosti kamnov in se ka�e z bole�ino in ob�utljivostjo v desnem zgornjem kvadrantu abdomena ali trebuha . Bole�ina je dokaj mo�na in pogosto se pojavi bole�ina in bruhanje . Drug pomemben znak je rumenica - njena prisotnost nakazuje motnje v obtoku �ol�a od �ol�nika v skupni �ol�ni vod .

Mo�nost diagnosticiranja je oralni holecistogram . Ker so �ol�ni kamni holesterola radioprozorni , se pacientom dan pred rentgenom da posebno barvilo , ki ga �ol�nik koncetrira . Naslednji dan rentgenski �arki prika�ejo �ol�nik in v njem napake -�ol�ni kamni . Pride pa tudi do tega , da �ol�nik ne koncetrira barve . V teh primerih obstajajo bolj grobe metode , ki omogo�ajo vizualizacijo �ol�nika in odkrivanje kamnov .

Zdravljenje �ol�nih kamnov je mo�no z u�ivanjem henodeoksiholatov . Ta zavira sintezo holesterola in �ol�nih soli . Pacienti tako ustvarijo cirkulacijo �ol�nih soli prete�no sestavljeno iz nodeoksiholata.

Ko prenehamo z jemanje zdravila se kamni ponovno pojavijo , torej je potrebna dolgotrajna terapija . Ta na�in zdravljenja je uporaben pri pacientih , ki imajo delujo� �ol�nik . Pri pacientih ki jim �ol�nik ne funkcionira in pri tistih s komplikacijami ali simptomi , je priporo�ljiva holecistektomija(kirur�ka odstranitev �ol�nika).

Najbolj pogosta komplikacija �ol�nika je akutni in kroni�ni holecistis ( mehani�na motnja v obtoku �ol�a ) in pankreatitis . Kirur�ka odstranitev �ol�nika je povezana z nizko umrljivostjo ( tako gledano bolj�e kot nezdravljena bolezen ) in ponavadi predstavlja ozdravitev .
 
 
 
 
 
 

STEROIDNI HORMONI

Kot druga vloga holesterola je ta izhodna snov pomembne skupine hormonov - steroidnih hormonov .

Predstavljajo pet pomembnih skupin :

1) progesteroni (21C)

2) glukokortikoidi (21C)

3) mineralokortikoidi (21C)

4) androgeni (19C)

5) estrogeni (15C)
 
 

Vsi vsebujejo osnovno strukturo holesterola , razlikujejo se v lokaciji polarnih skupin . Biokemija sinteze steroidnih hormonov je presenetljiva , kajti izhodna spojina za en tip steroidnega hormona ima pogosto sama svojo biolo�ko aktivnost .

Sinteza steroidnih hormonov poteka s pomo�jo me�ano funkcijski oksidaz - encimov , ki izkori��ajo NADPH in molekularni kisik . Sinteza se za�ne z dvojno hidroksilacijo holesterola na C20 in C22 , sledi odcep dela stranske verige s �estimi ogljiki . Ta reakcija se katalizira s holesterol desmolazo in nastane pregnenolon , ki je osnova za sintezo vseh steroidnih hormonov .
 
 

SINTEZA , IZVOR IN BIOLO�KA FUNKCIJA STEROIDNIH HORMONOV

I.Progesteron : -sintetizira se iz pregnenolona v dveh korakih : 3-hidroksi skupina je oksidirana v 3-keto skupino in dvojna vez na C5 je prestavljena C4 .

-progesteron se izlo�a predvsem iz korpus luteum (rumeno telesce) ; to je majhno tkivo , ki se razvija v jaj�niku med ovulacijo .Nekaj se ga izlo�i tudi iz placente - posteljice ter nadledvi�ne �leze.

-s sekrecijo progesterona se pripravi materni�na sluznica za vgnezditev oplojenega ja�eca . �e se plodnost in vgnezditev pojavita , nadaljuja rumeno telesce z izlo�anjem progestrona skozi nose�nost , da vzdr�uje materni�no sluznico.

II.Glukokortikoidi : -oblikujejo se iz progesterona s serijo treh hidroksilacij ; prva na C17 . Hidroksilacija na C21 in C17 , ji sledita da proizvajata kortikozol , najbolj aktiven izmed glukokortikoidov . Ime izvira iz njihove sposobnosti zvi�anja koli�ine glukoze v krvi .

Ti hormoni vzpodbujajo razgradno proteinov , glukogenezo , sintezo glikogena , metabolizem ma��ob kot tudi zmanj�anje periferne porabe glukoze . Imajo tudi protivnetne zmo�nosti in se uporabljajo kot zdravilo v ta namen .

-sinteza glukokortikoidov poteka v nadledvi�ni �lezi - predstavlja mesto tvorbe ve�ine steroidnih hormonov .

III.Mineralokortikoidi : - nastajajo iz progesterona s hidroksilacijo , ampak v druga�nem zaporedju . Najprej pride do hidroksilacije na C21 , sledi hidroksilacija na C11 ,da nastane kortikosteron . Metilna skupina na C18 se oksidira do aldehida rumene barve -aldosterona, najbolj aktivnega mineralokortikoida.

- aldosteron vzpodbuja reabsorbcijo NaCl in bikarbonatov v distalne tubule ledvic , mo�no nadzira elektrolite in bilanco vode .

- sintetizirajo se v skorji nadledvi�ne �leze.

IV.Androgeni : - izhodi��e za sintezo androgenov sta pregnenolon in progesteron .Pri obeh je prvi korak na C17 , odcep kratke stranske verige , ki vsebuje C20 in C21 . Tako nastane keton na C17 ; izraz 17ketosteroidi se nana�a na vmesno stopnjo spolne steroidne podlage s to funkcionalno skupino . Keton se ruducira do OH skupine - nastal je testosteron

- androgeni nastajajo predvsem v testisih , nastajajo pa tudi v nadlevi�nio �lezi , ovariu in placenti .

-ti hormoni so odgovorni za razvoj sekundarnih spolnih znakov pri mo�kih in �enskah.

V.Estrogeni : - So dopolnilo androgenom.Nastajajo predvsem v ovariu , pa tudi nekaj v nadlevi�ni �lezi , testisih in placenti . Od androgenov se razlikujejo :

1) ni metilne skupine na C10

2) A obro� je aromati�en

3) Hidroksilna skupina je na mestu C3

nastane torej 17� - estradiol = najpomembnej�i estrogen

- estrogeni vzpodbujajo sekundarnih spolnih znakov pri �enskah

NAPAKE PRI SINTEZI STEROIDNIH HORMONOV

- Permutacij korakov sinteze je veliko , medtem ko so osnovne reakcije v sintezi hormonov �tevil�no omejene . Ve�ina teh reakcij so : - hidroksilacija

- dehidrogenaza

- odcep

-Ker je usoda steroidnih hormonov medsebojno prepletena , bi okvara enega samega encima povzro�ila abnormalnosti v sintezi drugih hormonov . Torej odsotnost enega dolo�enega hormona , bi povzro�ila prekomerno nastajanje drugih hormonov , ki se pojavijo za encimskim zidom .

BOLEZNI ZARADI NAPAK SINTEZE STEROIDNIH HORMONOV

-zajema skupino bolezni , ki imajo okvarjene encime v sintezi steroidnih hormonov , odvisno od okvare dolo�enega encima se glukokortikoidi in ob�asno mineralkortikoidi prizvajajo v zelo nizkih koli�inah . Klini�ne posledice :

- virilizacija - �enskam se mo�no izra�ajo mo�ke lastnosti

- prerana puberteta pri mo�kih

- efekt izgube soli

- hipertenzija

Pogostost bolezni : 1 na 12000 do 14000 posameznikov in predstavlja najpogostej�o okvaro nadledvi�ne �leze v otro�tvu.
 
 

21-HIDROKSILAZA

Pomanjkanje 21-hidroksilaze je najpogostej�a oblika bolezni(90%). Prepre�i se sinteza 11-deoksikortikosterona v mineralokortikoidni poti in 11-deoksikortizol v glukokortikoidni poti . Kortizol ima nagativno povratni efekt na izlo�anje ACTHadrenokortikotropni hormon . Z zmanj�anjem koli�ine kortikozola se pove�a izlo�anje ACHT ; rezultat je hiperplazija nadledvi�ne �leze . �e pomanjkanje encima ni tako velika , lahko nadomestilo hiperplazije omogo�i normalno tvorbo kortizola in aldosterona . Vendar 1/3 bolnikov proizvaja nezadostne aldosterone in zbolevajo s pove�anjem izgube soli , povezano z elektrolitskim neravnovesjem . Pomanjkanje 11-hidroksilaze preusmeri steroide v androgeno podro�je.Posledica je virilizacijski sindrom , ki se ka�e kot prerana puberteta pri mo�kih ali kot nejasni spol pri deklicah . Laboratorijski testi poka�ejo pove�ane koli�ine 17-hidroksiprogesterona v serumu. Izlo�anje 17-ketosteroidov in pregnanetriolov (produkt prebave 17hidroksiprogesterona) je v urinu mo�no pove�ano.

11-�-HIDROKSILAZA

Pomanjkanje tega encima moti mineralo kortikoidno in glukokortikoidno pot . Prekomerna produkcija 11-deoksikortikosteronov , aktivnih mineralov kortikoidov , vodi do pove�anega zadr�evanja soli v telesu ,kar povzro�i hipertenzijo . Prav tako se prekomerno izlo�ajo androgeni , torej pride do virilizacije. Pove�ano je urinsko izlo�anje tetrahidro-11-deoksikortizola in 17ketosteroida .
 
 

3�-HIDROKSISTEROID DEHIDROGENAZA

S pomanjkanjem 3�-hidroksisteroidnih dehidrogenaz so prizadete vse tri skupine steroidnih hormonov. Pomanjkano stanje vodi do mo�nih izgub soli , ki so lahko usodne v zgodnjem otro�tvu. Zna�ilna je nepopolna razvitost mo�kih spolnih organov , �enske pa ka�ejo majhno virilizacijo . Za to obliko bolezni je zna�ilna prisotnost dehidroepiandrosteronov v serumu in urinu .

17a-HIDROKSILAZA

Pomanjkanje tega encima moti glukokortikoidno in androgeno pot . Steroidni predhodniki so usmerjeni v mineralo kortikoidno pot , kar povzro�i hipertenzijo. Ker encimska okvara prepre�i oblikovanje androgenih in etrogenih predhodnikov , sta oba spola prizadeta s hipogonadizmom (oslabljen spolnih �lez).

HOLESTEROL DEZMOLAZA

Katalizira za�eten odcep holesterola , da se tvori pregnenolon . Ker je zelo va�en za sintezo vseh steroidnih hormonov , pride do zelo slabega delovanja nadlevi�ne �leza . Majhni de�ki imajo nedolo�en spol , pri deklicah pa so navzven pa je normalen . Steroidni hormoni se v urinu in serumu pojavijo v zelo nizkih dele�ih ali pa se sploh ne pojavijo .

17,20-LIAZE IN 17�-HIDROKSISTEROID DEHIDROGENAZE

Zaporedno delovnje teh dveh encimov preusmeri steroide v androgeno pot , nato reducirajo 17-ketoskupino , da tvorijo testosterone . Okvari kateregakoli encima izmed njiju sledi zmanj�evanje sinteze androgenov , medtem ko se kortizol in aldosteron tvorita normalno . Klini�no opazimo nepopolno izoblikovanje mo�kih sejundarnih spolnih znakov .

18-HIDROKSILAZA IN 18-DEHIDROGENAZA

Sinteza aldosterona iz kortikosterona se za�ne s hidrksilacijo na C18 , kateri sledi dehidrogenizacija s tvorbo aldehidne skupine na tem mestu . Obstajajo podatki o pacientih z okvaro v zadnjih dveh korakih sinteze aldosterona . Opazi se izguba soli in elektrolitska nestabilnost . Ker so v povezavi z mineralokortikoidno potjo ni nobenega vpliva na metabolizem androgenov.

Diagnoza prirojene pove�ane nadledvi�ne �leze se zazna s klini�nim ugotavljanjem zgoraj omenjenih simptomov . Posebni rentgenski �arki poka�ejo dvosmerno pove�anje nadledvi�ne �leze ..Kostenenje je lahko pospe�eno glede na kronolo�ka leta bolnika , kar je efekt prekomernih androgenov . Merjenje serumskih in urinskih steroidov ima veliko vrednost v natan�em dolo�anju pomanjkanja encima .Pri dolo�anju je pomembno izklju�iti tumor nadledvi�ne �leze testisov in jaj�nikov tako kot mo�ne okvare v delovanju hipofize v hipotalamusu . Tarepija je dostopna z u�ivanjem glukokortikoidov. Ti nadomestijo nezadostne koli�ne kortizola in zavirajo preveliko izlo�anje ACHT.Prirojena pove�anost nadledvi�ne �leze je redka med genskimi boleznimi in zdravljenje omogo�i normalno �ivljenje . Re�itev je �imzgodnej�a terapija , ki se nadaljuje skozi �ivljenje.

e dostopna z u�ivanjem glukokortikoidov. Ti nadomestijo nezadostne koli�ne kortizola in zavirajo preveliko izlo�anje ACHT.Prirojena pove�anost nadledvi�ne �leze je redka med genskimi boleznimi in zdravljenje omogo�i normalno �ivljenje . Re�itev je �imzgodnej�a terapija , ki se nadaljuje skozi �ivljenje.